小黑柯受良

鉴于索拉非尼、TACE治疗很少能改变肿瘤大小，故建议采用以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准（mRecist标准）118,119。

目前，我国基本实现村村有卫生室、乡乡有卫生院，县医院服务能力明显提高，80%以上的居民15分钟内能够到达最近的医疗点。新一轮医改是中国在公共服务领域进行的一次里程碑式的改革探索，具有开创性和借鉴性意义。

我国紧紧围绕破除以药补医、创新体制机制、调动医务人员积极性，着力建立维护公益性、调动积极性、保障可持续的公立医院运行新机制，涌现了大量公立医院改革典型，在控制医疗费用方面取得了较大进展，切实增强了人民群众的获得感。5年来，政府对医疗卫生投入持续增长，卫生总费用结构不断优化。城乡居民个人卫生支出占卫生总费用的比重持续下降，小病看得上、大病看得起、重病有保障，健康水平持续改善，全民共享健康红利。据统计，2011年中国医疗卫生支出占GDP的比例为5%，2012年为5.3%，2013年为5.4%，2014年为5.5%，2015年为6%。2017年9月底前，我国将全面推开公立医院综合改革，所有公立医院全部取消药品加成（中药饮片除外）。

吴明认为，我国公立医院综合改革路径逐渐清晰，改革显现初步成效，尤其是在三医联动和上下联动方面力度空前，形成了一批符合实际、可复制、可推广的典型经验。王虎峰认为，中国建立和完善家庭医生签约服务制度，充分利用基层卫生资源，构建基本医疗、健康教育、健康促进、预防保健为一体的服务体系，提供家庭出诊、家庭护理、日间观察、临终关怀等服务，这是一条低投入、高效益的健康之路。公司最初是按照FDA的要求获批，即对2mg/kg和10mg/kg两种剂量进行测试。

据悉，默沙东决定对扩大到非小细胞肺癌一线治疗的Keytruda的推荐平均用量为200mg（不考虑患者体重），这一做法将为公司带来巨大的利润。默沙东的一个小策略，让Keytruda一年多卖10亿美元 2017-07-19 09:00 · GaryGan 默沙东决定对扩大到非小细胞肺癌一线治疗的Keytruda的推荐用量由2mg/kg更改为200mg（不考虑患者体重），这一小策略将让Keytruda的年销售额至少提高10亿美元。在默沙东看来，固定的剂量有助于消除浪费，这也将使患者报销一致。针对上述事实，记者也采访了默沙东公司。

此外，作者指出，默沙东采用平均剂量的方法目前还没有任何临床或生物理论支持针对上述事实，记者也采访了默沙东公司。

而撰写论文的作者认为，毋庸置疑，默沙东通过这种方式增加了利润，这或将鼓励更多的医生使用药物，进一步扩大产品的使用剂量，因此使得公司的销售额额外增长不止10亿美元。在默沙东看来，固定的剂量有助于消除浪费，这也将使患者报销一致。Keytruda的简历（来自网络）近日，《美国国立癌症研究所杂志》（the Journal of the National Cancer Institute，JNCI）上的一项研究点评：如今成千上万个药品为了利润而调高销售价格收到了大量的批评，很多制药公司忽略了另一种有利可图的策略，而默沙东恰恰采取了。从经济角度看，这种影响是显而易见的，在美国，1mg Keytruda的平均销售价格是47美元，这意味着同样是一个75 公斤的病人，该公司通过剂量的变化，可以额外获得2350美元的销售收入。

参考资料：Mercks new Keytruda flat dose could add $1B each year to U.S. healthcare spendingRaising the Dose and Raising the Cost: The Case of Pembrolizumab in Lung Cancer A phamacoeconomic analysis of personalized dosing versus fixed dosing of pembrolizumab in first-line PD-L1 positive non-small cell lung cancer.。Keytruda，中文名称健痊得众所周知，肿瘤免疫药物PD-1抑制剂Keytruda自2014年被批准上市以来，逐渐成为默沙东的当家花旦。默沙东相关负责人表示：随着试验的推进，剂量变化反映了前面的不确定性和积累的数据。Keytruda获批成为首个获批一线治疗NSCLC的PD-1单抗，意味着患者在被诊断为肺癌以后，有了化疗之外的治疗新选择。

据悉，默沙东决定对扩大到非小细胞肺癌一线治疗的Keytruda的推荐平均用量为200mg（不考虑患者体重），这一做法将为公司带来巨大的利润。据悉，默沙东对Keytruda最初推荐剂量为2mg/kg，每三周注射一次。

Keytruda获批的适应症（来自网络）从恶性黑色素瘤（二线、一线）、非小细胞肺癌（二线、一线）、头颈部鳞状细胞癌到带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或发生转移的所有实体瘤患者，Keytruda名声大噪。而产品的生产决策需要提前几年做出决定，它们并不取决于批准的剂量。

而如今拟使用平均剂量的做法已经被广泛研究，这意味着，一个体重75公斤（165磅）的病人需要的剂量是150mg。分析师预计，Keytruda在未来十年内将会处于重磅炸弹类药物，其销售峰值将会达到150亿美金的天文数字。此外，作者指出，默沙东采用平均剂量的方法目前还没有任何临床或生物理论支持。虽然，默沙东欲更改Keytruda使用剂量的措施还在等待FDA的批准，但据Peter Bach和Leonard Saltz透露，目前市场上只有100mg的小瓶药物可用。默沙东的一个小策略，让Keytruda一年多卖10亿美元 2017-07-19 09:00 · GaryGan 默沙东决定对扩大到非小细胞肺癌一线治疗的Keytruda的推荐用量由2mg/kg更改为200mg（不考虑患者体重），这一小策略将让Keytruda的年销售额至少提高10亿美元。公司最初是按照FDA的要求获批，即对2mg/kg和10mg/kg两种剂量进行测试。

研究指出：提高Keytruda的剂量，使得美国医疗系统成本额外支出8.25亿美元，而刊登在JNCI同期上的一篇社论中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的专家Peter Bach和Leonard Saltz认为这一数字可能更高，超过10亿美元/年关于亚盛医药亚盛医药是一家立足中国、面向全球的原创新药研发企业，在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病治疗领域已成功布局，尤其在细胞凋亡和自噬双通道调控抗肿瘤药物领域的研发领先全球，所有在研项目均为新化合物结构的原创1类新药，填补国内空白，并旨在进军国际高端医药市场。

已有研究2表明，联合使用MDM2-p53抑制剂及Bcl-2抑制剂相比单用两者任一药物，可在急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia ，AML）体外及体内模型中产生强效协同抗肿瘤效果。比如美国今年初报道了部分病人接受PD-1抑制剂治疗期间出现超级进展性（hyperprogressive）疾病，在这种疾病中，肿瘤异常快速生长。

这是APG-115继2016年6月获得美国FDA临床批准之后取得的又一重大进展，尤其值得关注的是，它是国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂，将填补国内在该靶点药物开发领域内的空白。参考文献：1. 图改编自：Ute M. Moll andOleksi Petrenko, Molecular CancerResearch, Vol. 1: 1001-1008, December 20032. Lehmann et al. Journalof Hematology Oncology (2016) 9:50。

目前，罗氏公司正在开展其MDM2-p53抑制剂（idasanutlin/RG-7388）与Bcl-2抑制剂（venetoclax/ABT-199）联合用于复发或难治性AML的临床I期研究。APG-115 为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂。与肿瘤治疗的有密切相关性的表观遗传学靶点的抑制剂等。全球针对该靶点尚未有上市药物，而国内在该领域的在研药物除APG-115外尚未见有其它报道。

临床前研究数据表明，APG-115对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制。与以上药物相比，APG-115具有显著的活性和给药优势。

APG-115于2016年6月获得美国FDA批准进入临床，目前在美国处于临床I期试验。且APG-115可克服前期临床化合物MI-773存在慢异构化反应及中性环境溶解性差的药学缺陷，同时活性为MI-773的10倍以上。

图1. MDM2对p53蛋白的调节1从作用机制来看，APG-115是第二代MDM2-p53抑制剂，能有效激活p53调控的细胞凋亡。APG-115 是作用于新靶点MDM2-p53的全新机制、全新结构的小分子抑制剂，其研发成功，将会填补国内在MDM2-p53靶点领域内的药物空白。

第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂。亚盛医药董事长兼CEO杨大俊博士表示，我们非常期待APG-115临床试验在中国的启动，公司将加快APG-115在中美两国的同步临床开发进度，争取早日将项目投入市场，为腺样囊性肿瘤（Adenoid CysticCarcinoma,ACC）、肉瘤、AML等无药可治的临床恶性肿瘤患者提供更为安全、高效的新型治疗药物。临床前研究数据表明，APG-115对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制，动物试验给药可让肿瘤组织完全消失。他特别指出，p53蛋白在人体肿瘤当中所具有的重要作用，也为APG-115的临床联合治疗提供了更多的探索空间。

中国领先的原创药物研发企业亚盛医药今日(7月18日)宣布，由企业自主设计开发的、具有全球知识产权的、作用于新靶点MDM2-p53的抗肿瘤1类新药APG-115获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准进入中国临床。APG-115于2017年7月获得CFDA批准进入临床，是中国国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂新药。

值得关注的是，亚盛医药历经数年的不断探索研究，在蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计和开发领域形成了独有的领先核心技术，目前已在细胞凋亡领域建立起包括MDM2-p53、Bcl-2及IAP等靶点在内的丰富的临床阶段产品管线，完善的布局使得亚盛医药在未来临床联用的治疗方案设计中具有更灵活多样的选择。APG-115由亚盛医药自主设计开发，具有全球知识产权。

亚盛医药首席科学官王少萌教授表示。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数。